ICH-GCP-Leitlinie E6 fertiggestellt
Wo ist Anhang 2 in der E6(R3)-Struktur einzuordnen?
E6(R3) ist dreistufig aufgebaut. In der ersten Stufe legen die Grundsätze den übergeordneten ethischen und wissenschaftlichen Rahmen fest.
Anhang 1 setzt diese Grundsätze als zweite Ebene für konventionelle interventionelle Studien um und behandelt dabei die Arbeit der Ethik-Kommissionen, die Verantwortlichkeiten von Prüfärzten und Sponsoren, die Datenverwaltung, das Protokoll und vieles mehr.
Die dritte Ebene, Anhang 2, erweitert diese operativen Leitlinien speziell auf nicht-traditionelle Studien. Anhang 2 muss stets in Verbindung mit Anhang 1 und den Grundsätzen gelesen werden und nicht an deren Stelle.
Zwei Grundsätze ziehen sich durch jeden Abschnitt von Anhang 2 der ICH-GCP-Richtlinie E6(R3).
Zweckmäßigkeit: Jede in einer Studie verwendete Methodik, Datenquelle und Technologie muss nachweislich für den vorgesehenen Verwendungszweck geeignet sein; sie sollte nicht einfach deshalb eingesetzt werden, weil sie ausgefallen, verfügbar oder praktisch ist.
Verhältnismäßigkeit: Der Umfang der Aufsicht, der Qualitätskontrolle und des Datenzugriffs sollte stets dem tatsächlichen Risiko für die Sicherheit der Teilnehmer und die Zuverlässigkeit der Daten entsprechen und nicht unabhängig vom Kontext einheitlich angewendet werden.
Diese beiden Grundsätze sind keine bloße Hintergrundphilosophie. Sie sind der praktische Maßstab, den jede Designentscheidung in einer nicht-traditionellen Studie erfüllen muss.
ICH-GCP: Das Problem, das Anhang 2 löst
Dezentrale und pragmatische Elemente in klinischen Studien sind nichts Neues. Seit Jahren versenden Sponsoren Prüfpräparate an die Wohnorte der Patienten, erfassen Daten über Wearables, führen Fernkonsultationen durch und entnehmen Ergebnisse aus elektronischen Patientenakten – ein Trend, der durch COVID-19 stark beschleunigt wurde. Doch gemäß ICH E6(R2) gab es hierfür bislang keine ausdrückliche Absicherung durch die ICH-GCP. Die Teams bewegten sich teilweise in einer Grauzone und setzten Konzepte aus FDA-Leitfäden, EMA-Reflexionspapieren, CIOMS-Berichten, Richtlinien nationaler zuständiger Behörden und Handreichungen von Ethik-Kommissionen zusammen. Auditoren verfügten über keinen gemeinsamen globalen Standard. Sponsoren hatten keine gemeinsame Sprache, um ihre Entscheidungen zu dokumentieren.
Anhang 2 verkleinert diese Grauzone. Er erfindet keine neuen Grundsätze, sondern überträgt die bestehenden auf die Umgebungen, in denen viele klinische Studien heute tatsächlich stattfinden.
Die drei definierten „Methoden“
🏠 Dezentrale Elemente: Studienbezogene Aktivitäten, die außerhalb des Standorts des Prüfers durchgeführt werden – Hausbesuche, lokale Gesundheitszentren, mobile Einheiten, Videoanrufe sowie digitale Gesundheitstechnologien (Wearables, Apps, Sensoren), die zur Durchführung von Verfahren und zur Fernerfassung von Daten genutzt werden.
🩺Pragmatische Elemente: Einbeziehung der üblichen klinischen Praxis in das Studiendesign – realitätsnahe Einschlusskriterien, optimierte Datenerhebung im Einklang mit der Routineversorgung, medizinisches Fachpersonal, das die Studienaufgaben im Rahmen seines normalen Arbeitsalltags wahrnimmt.
🌐 Real-world data: Patientengesundheitsdaten, die außerhalb klinischer Studien erhoben wurden – elektronische Patientenakten, Abrechnungsdatenbanken, Register –, die als Studienendpunkte, Ergebnisdaten oder externe Kontrollgruppen wiederverwendet werden.
Was Anhang 2 der ICH-GCP-Richtlinie E6(R3) tatsächlich vorschreibt
1. Einwilligung nach Aufklärung – weitere Inhalte für den Abschnitt zum Datenschutz
Die Unterlagen und Verfahren zur Einwilligung müssen auf die spezifischen Gestaltungselemente der jeweiligen Studie zugeschnitten sein. In der Praxis bedeutet dies, den Abschnitt zum Datenschutz in der ICF-Vorlage zu erweitern.
Zwar wird in Anhang 2 die Einholung der Einwilligung aus der Ferne empfohlen, doch müssen Sponsoren die Einhaltung der behördlichen Anforderungen und die Haltung der Ethik-Kommissionen sicherstellen. Bei einer solchen Vorgehensweise muss der Prüfer die Identität des Teilnehmers vor Einholung der Einwilligung überprüfen, beispielsweise durch die Überprüfung eines amtlichen Ausweisdokuments per Videoanruf. Entscheidend ist, dass sowohl die Überprüfungsmethode als auch die Datenschutzvorkehrungen im Protokoll vorab festgelegt werden müssen.
Eine papierbasierte oder persönliche Alternative muss, soweit dies machbar ist, weiterhin zur Verfügung stehen. In Anhang 2 wird ausdrücklich anerkannt, dass nicht alle Teilnehmer gleichermaßen mit digitalen Systemen vertraut sind.
Die Einwilligungsunterlagen selbst müssen über das bei herkömmlichen Studien übliche Maß hinausgehen: Sie müssen genau beschreiben, welche Daten der Teilnehmer erhoben werden, wie diese verwendet werden und welche Stellen Zugriff auf die personenbezogenen Daten des Teilnehmers haben, einschließlich seiner Wohnadresse und seiner Gesundheitsakten. Dies ist besonders wichtig, wenn Studienaktivitäten beim Teilnehmer zu Hause durchgeführt werden oder Daten über digitale Gesundheitstechnologien erhoben werden, da den Teilnehmern möglicherweise nicht bewusst ist, in welchem Umfang Daten weitergegeben werden.
Wenn in einer klinischen Studie Daten aus der Praxis verwendet werden, muss sichergestellt sein, dass deren Verwendung durch eine genehmigte Einwilligung ermöglicht wird, die in einigen Fällen außerhalb des Rahmens der klinischen Studie eingeholt wird.
2. Direktversand von Prüfpräparaten – unter bestimmten Voraussetzungen und mit nachgewiesener Verantwortlichkeit
Sowohl der Prüfer/die Einrichtung als auch der Sponsor können den direkten Versand des Prüfpräparats an die Wohnadresse des Probanden veranlassen, sofern dies gemäß den lokalen behördlichen Vorschriften, den zuständigen Behörden und den Ethik-Kommissionen zulässig ist. Sofern zulässig, stellt dies einen wichtigen praktischen Faktor für dezentrale Studien dar. Dies ist jedoch mit spezifischen, unverhandelbaren Bedingungen verbunden.
Wenn der Prüfarzt den Versand veranlasst, muss Folgendes beachtet werden:
(a) Die Privatsphäre und der Krankheitsstatus des Teilnehmers müssen vertraulich behandelt werden;
(b) das Produkt muss vom vorgesehenen Empfänger entgegengenommen werden – dem Teilnehmer oder einer geeigneten bevollmächtigten Person (nicht von einem Nachbarn und nicht von einem Haushaltsmitglied);
(c) Es muss eine lückenlose Nachverfolgbarkeit hinsichtlich Empfang, Lagerung, Handhabung, Verabreichung, Rückgabe und Vernichtung gewährleistet sein;
(d) die Verblindung muss, sofern zutreffend, gewahrt bleiben; und
(e) es müssen Hilfsmittel zur Unterstützung der Teilnehmer bereitgestellt werden, wie z.B. Anleitungen, Broschüren, visuelle Hilfsmittel und Kontaktdaten für den technischen Support.
Wenn der Sponsor den Versand organisiert, gelten dieselben Bedingungen. Darüber hinaus muss der Versand den Vorgaben entsprechen und darf erst nach ausdrücklicher Genehmigung durch den Prüfarzt erfolgen.
Der Prüfarzt bzw. die Einrichtung trägt die klinische Verantwortung für die sichere und sachgemäße Verwendung des Produkts, unabhängig davon, wer die Logistik organisiert hat. Rollen und Verantwortlichkeiten müssen klar dokumentiert sein, und es müssen vorab festgelegte Kommunikationsabläufe zwischen dem Sponsor, dem Prüfer und allen am Versand beteiligten Dienstleistern vorhanden sein.
Bevor Versandvorkehrungen getroffen werden, muss der Sponsor im Rahmen der Protokollentwicklung das Vorgehen bewerten und dabei die Produktstabilität, die Lagerungsanforderungen, die Komplexität der Rekonstitution, den Verabreichungsweg, die Studienpopulation, das Sicherheitsprofil, die Notwendigkeit einer persönlichen Beobachtung nach der Verabreichung sowie die Notwendigkeit von Notfallplänen, wie z.B. die Verfügbarkeit von Rettungsmedikamenten, berücksichtigen.
3. Aufsicht durch die Prüfer – verhältnismäßig und im Voraus festgelegt
Die Aufsicht durch den Prüfer bei nicht-traditionellen Studien erfordert möglicherweise keine physische Anwesenheit. Anhang 2 ist eindeutig: Der angemessene Umfang reicht von direkter Aufsicht über Fernkommunikation (Video, Telefon, E-Mail) bis hin zur reinen Überprüfung wesentlicher Unterlagen. Ausschlaggebend für den Umfang ist nicht die Bequemlichkeit, sondern die Art der Tätigkeit, die Kritikalität der erhobenen Daten und das Risiko für die Sicherheit der Studienteilnehmer.
Ein zentrales Szenario, das in Anhang 2 ausdrücklich behandelt wird, ist der Fall, dass medizinisches Fachpersonal im Rahmen der üblichen klinischen Praxis versuchbezogene Tätigkeiten ausführt, beispielsweise wenn ein Hausarzt einen Routinebesuch durchführt, der gleichzeitig als Beurteilung im Rahmen einer Studie dient. In Anhang 2 heißt es eindeutig:
- Wenn für die Studie keine Kenntnisse des Protokolls erforderlich sind, muss der Prüfarzt die Aufgaben nicht formell delegieren, muss jedoch Vorkehrungen treffen, die gewährleisten, dass Daten weitergegeben, Aufzeichnungen aufbewahrt (z.B. in Form beglaubigter Kopien), der Datenschutz gewahrt und die Datenintegrität sichergestellt werden.
- Falls für die Maßnahme Kenntnisse des Protokolls oder des IB erforderlich sind, muss sie von einer entsprechend geschulten, offiziell beauftragten medizinischen Fachkraft durchgeführt werden.
In beiden Fällen sollte das Maß an Aufsicht nicht zu gering sein, wenn die erhobenen Daten für die Sicherheit der Teilnehmer oder für die Zuverlässigkeit der Studie von entscheidender Bedeutung sind. Unabhängig davon, ob die medizinische Fachkraft vom Sponsor oder vom Prüfer vermittelt wurde, bleibt der Prüfer dafür verantwortlich, sicherzustellen, dass die daraus resultierenden Aufzeichnungen den Anforderungen des Protokolls entsprechen.
4. Real World Data - ein Eignungstest, nicht nur eine Datenvereinbarung
Anhang 2 der ICH E6 (R3) führt nicht dazu, dass interventionelle klinische Studien durch Studien ersetzt werden, die ausschließlich Real-World-Daten erheben. Anhang 2 greift nicht die vielfältigen Möglichkeiten zur Nutzung von Real-World-Daten auf, die die ICH M14 und die (derzeit im Entstehen begriffene) ICH E23 veranschaulichen. Stattdessen geht er mit Real-World-Daten vorsichtig um. Zwar öffnet er interventionelle klinische Studien tatsächlich für diese Daten, scheint sich aber irgendwie nicht sicher zu sein, zu welchem Zweck. Er verweist auf „verschiedene Rollen“, die Real-World-Daten spielen könnten, „einschließlich, aber nicht beschränkt auf Endpunkt- oder Ergebnisdaten oder als externe Kontrolle“.
Entsprechend dieser Unsicherheit fordert Anhang 2 die Sponsoren auf, nachzuweisen, dass Real-World-Daten tatsächlich zweckmäßig sind – das heißt, sowohl zuverlässig (genau, vollständig, rückverfolgbar, mit dokumentierter Herkunft) als auch relevant (die richtigen Datenelemente zur Beantwortung der spezifischen Studienfrage mit der spezifischen Methode). Für wichtige Wirksamkeits- oder Sicherheitsendpunkte ist der Zugriff auf Quelldatensätze zur Qualitätssicherung und Qualitätskontrolle erforderlich; ein Prüfpfad auf Systemebene reicht nicht aus. Für Anwendungen mit geringerer Kritikalität, wie beispielsweise explorative Endpunkte, können angemessene Bewertungen auf Prozessebene ausreichen. Werden Daten aus mehreren Quellen verknüpft, muss die Methodik im Protokoll vorab festgelegt werden, einschließlich der Vorgehensweise zur Behebung von Inkonsistenzen.
5. Safety reporting - aus verschiedenen Quellen, umsetzbar, von Grund auf konzipiert
In herkömmlichen Studien stammen die Sicherheitsdaten aus einer festgelegten Reihe von Besuchen vor Ort. Bei dezentralen und pragmatischen Studien kommen sie gleichzeitig aus verschiedenen Richtungen: Berichte der häuslichen Pflege, Videokonsultationen aus der Ferne, kontinuierliche Datenströme aus digitalen Gesundheitstechnologien (Tragbare Geräte zur Herzfrequenzmessung, Aktivitätsdaten, Warnmeldungen zu unerwünschten Ereignissen), Einträge in elektronischen Patientenakten sowie persönliche Besuche.
Die Verantwortung wird geteilt. Der Prüfer muss die Informationen zum Gesundheitszustand aus all diesen Quellen überprüfen und bewerten, nicht nur die am Prüfzentrum erhobenen Daten. Der Sponsor muss sicherstellen, dass geeignete Prozesse und Verfahren vorhanden sind, damit diese Informationen dem Prüfer gemäß dem Protokoll zeitnah zur Verfügung stehen.
Anhang 2 fügt eine spezifische und wichtige Anforderung an Daten aus dem Bereich der digitalen Gesundheitstechnologie hinzu: Sie müssen dem Prüfer in einer Weise zur Verfügung gestellt werden, die relevant, aussagekräftig und überschaubar ist. Diese Formulierung ist bewusst gewählt. Ein Rohdatenexport von einem Wearable – Tausende von Datenpunkten ohne klinische Interpretation – erfüllt diesen Standard nicht. Der Sponsor ist dafür verantwortlich, eine Informationspipeline zu konzipieren, die es dem Prüfer ermöglicht, sich einen effektiven Überblick über den Gesundheitszustand jedes Teilnehmers zu verschaffen und zeitnahe, angemessene medizinische Entscheidungen zu treffen. Diese Pipeline muss vor Beginn der Studie im Protokoll beschrieben werden.
Der gesamte Ansatz zum Sicherheitsmanagement, einschließlich der Art und Weise, wie potenzielle Sicherheitsbedenken identifiziert, den Prüfern mitgeteilt und darauf reagiert wird, muss im Protokoll oder in einem speziellen Safety-Management-Plan beschrieben werden, wobei die studienspezifischen Methoden zu berücksichtigen sind.
Zusammenfassung
Anhang 2 der ICH E6 (R3) erteilt keine Erlaubnis, Studien mit nicht-traditionellen Elementen anders als die bekannten klinischen Studien durchzuführen. Er bietet vielmehr einen Rahmen für das, was viele Teams bereits taten – ordnungsgemäß, einheitlich und auf der gemeinsamen Grundlage der ICH-GCP. ICH E6 (R3) Anhang 2 definiert einige Grundprinzipien für den Umgang mit dezentralen Elementen, pragmatischen Elementen und Real-World-Daten im Kontext traditioneller interventioneller klinischer Studien mit Arzneimitteln. Wenn Sie sich jedoch ausschließlich auf ICH E6 (R3) Anhang 2 stützen, könnten Sie in die Irre geführt werden. Beispielsweise könnten einige lokale Behörden den Versand von Arzneimitteln an die Wohnorte der Teilnehmer nicht genehmigen. Spanische Inspektoren werden sich wahrscheinlich auf den AEMPS-Leitfaden „Guía para la realización de elementos descentralizados en ensayos clínicos“ stützen. Wie bei ICH E6 (R3) Anhang 1 ist es wichtig, Anhang 2 im Kontext der lokalen Gesetzgebung, der behördlichen Anforderungen und der Genehmigungen der Ethik-Kommissionen zu lesen und umzusetzen.
Wer muss jetzt handeln?
Wenn Ihre Studien einen der folgenden Aspekte betreffen – Hauszustellung von Prüfpräparaten, eConsent, Fernüberwachung, Wearables, auf elektronischen Patientenakten basierende Endpunkte, Registerdaten, pragmatische Designelemente oder medizinisches Fachpersonal, welches Studienmaßnahmen im Rahmen der Routineversorgung durchführt –, gilt für Sie ICH E6 (R3), Anhang 2.
Wenn Sie Fragen haben, ist FGK der richtige Ansprechpartner für Sie – wir lotsen Sie sicher durch den GCP-Dschungel!
Über den Autor
Prof. Dr. Hermine Wenzlaff
Director General Management Berlin Office
Hermine leitet seit 2020 die Berliner Niederlassung von FGK. Sie war viele Jahre lang als Professorin für klinische Forschung an der Medizinischen Hochschule Berlin tätig, ist Expertin für ICH-GCP und gibt ihr fundiertes Wissen gerne an Kollegen und interessierte Fachleute aus der Branche weiter.
Häufig gestellte Fragen zu ICH GCP E6(R3), Anhang 2
Was ist der Unterschied zwischen Anhang 1 und Anhang 2 der ICH-GCP-Richtlinie E6(R3)?
Anhang 1 definiert die zentralen Grundsätze der Guten Klinischen Praxis (GCP), die für alle klinischen Studien gelten. Anhang 2 baut auf diesen Grundsätzen auf und enthält zusätzliche Leitlinien für dezentrale, pragmatische und andere innovative Studiendesigns. Er befasst sich mit dem Einsatz digitaler Technologien, Fernaktivitäten im Rahmen von Studien und Daten aus der Praxis, ohne dabei die grundlegenden GCP-Anforderungen zu ändern.
Inwiefern wirkt sich Anhang 2 der ICH-GCP-Richtlinie E6(R3) auf Sponsoren und klinische Prüfzentren aus?
Anhang 2 enthält klarere Leitlinien für moderne Studiendesigns. Sponsoren sollten ihre risikobasierten Qualitäts- und Überwachungsprozesse überprüfen, um sicherzustellen, dass neue Technologien und externe Datenquellen ordnungsgemäß validiert und dokumentiert werden. Die Studienzentren sollten die Zuständigkeiten für Fernaktivitäten und das Datenmanagement klar definieren und dabei die Sicherheit der Teilnehmer sowie die Datenintegrität gewährleisten.
Wann sollten Unternehmen mit den Vorbereitungen für die Umsetzung von Anhang 2 der ICH-GCP-Richtlinie E6(R3) beginnen?
Unternehmen sollten so früh wie möglich damit beginnen, ihre Prozesse zu überprüfen. Eine frühzeitige Bewertung der Qualitätssicherungssysteme, der digitalen Technologien, der Herstellerüberwachung und der risikobasierten Verfahren trägt dazu bei, einen reibungslosen Übergang und eine positive Bewertung durch die Aufsichtsbehörden sicherzustellen.