GCP-Schnipsel: Protokoll-Checklisten im Wettbewerb

Welche Protokoll-Checklisten sollten unbedingt eingehalten werden? Bild von FGK, erstellt mit Hilfe von KI

Etwas Altes, etwas Neues, etwas Geliehenes, etwas Fälliges

Ein Teil der ICH-GCP enthält eine Checkliste mit Elementen für das Protokoll einer klinischen Studie. Als die erste Fassung von ICH E6 Mitte der 1990er Jahre veröffentlicht wurde, gab es noch nicht viele Listen mit Protokollpunkten. In den folgenden drei Jahrzehnten haben jedoch einige Länder und Organisationen ihr eigenes „Geschäft mit Protokoll-Checklisten“ aufgebaut, unter anderem weil einige der ICH-GCP-Protokollelemente etwas veraltet waren.

Dies gilt für die Anforderungen, Namen und Adressen des Monitors, des medizinischen Experten, der Prüfer, des qualifizierten Arztes und der klinischen Labore aufzulisten: All dies ist in ICH E6 (R3) entfallen. Aus guten Gründen: Wenn das Protokoll lange Listen von Prüfern enthält, ist jedes Mal, wenn ein Prüfer ausgetauscht oder hinzugefügt wird, eine Protokolländerung erforderlich. Daher wurden diese ICH-GCP-Anforderungen oft ignoriert.

Die folgenden Protokollpunkte und -elemente sind neu in ICH E6(R3):

  • Ein Verweis auf adaptives Studiendesign, auf Plattform-, Umbrella- und Basket-Studien sowie auf Studien mit dezentralen Elementen.
  • Die Anforderung, den Mechanismus für die Vorauswahl und das Screening der Teilnehmer zu beschreiben.
  • Die Verpflichtung, Anweisungen zur Zubereitung und Verabreichung des Prüfpräparats beizufügen.
  • Der Abschnitt über Statistik wurde überarbeitet und umformuliert, enthält jedoch auch zwei neue Themen: Verweise auf Schätzgrößen und auf bayessche Versuchsplanung.
  • Der Abschnitt zur Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung, der in früheren Versionen lediglich durch eine Überschrift gekennzeichnet war, enthält nun drei Inhalte: Beschreibung der identifizierten qualitätskritischen Faktoren, der damit verbundenen Risiken und der Strategien zur Risikominderung, Monitoring sowie den Umgang mit Abweichungen.
  • Das Gleiche gilt für den Abschnitt über den Umgang mit Daten und die Aufbewahrung von Aufzeichnungen, in dem nun eine Spezifizierung der zu erfassenden Daten, der Erfassungsmethode sowie die Angabe der Daten, die direkt in die Datenerfassungstools eingegeben werden sollen (dies war zuvor in einem anderen Unterabschnitt geregelt), sowie eine Erklärung verlangt wird, dass die Aufzeichnungen gemäß den geltenden behördlichen Vorschriften aufzubewahren sind.
  • Die Verpflichtung, die Verfahren, Zeitpläne und Tätigkeiten der mit der klinischen Studie befassten Gremien zu beschreiben.

Auch nach dieser Modernisierung schneidet die ICH-GCP-Checkliste im Vergleich zu anderen Protokoll-Checklisten nicht besser ab. So werden beispielsweise die folgenden Protokollelemente von der EU-Verordnung über klinische Prüfungen vorgeschrieben, nicht jedoch von ICH E6 (R3) (und Sie sollten sich besser an beide Listen halten): 

  1. 1Definierte Elemente der Protokollübersicht.
  2. 2Eine Erörterung der Relevanz der klinischen Prüfung im Hinblick auf eine Bewertung gemäß Artikel 6 der EU-Verordnung über klinische Prüfungen. 
  3. 3Eine Begründung für die Einbeziehung von Probanden, die nicht in der Lage sind, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, oder anderer besonderer Bevölkerungsgruppen, wie beispielsweise Minderjähriger.
  4. 4Eine Begründung für die Aufteilung der Probanden nach Geschlecht und Alter. Wissenschaftliche Gründe für die Annahme, dass Probanden in einer Notsituation einen direkten klinisch relevanten Nutzen daraus ziehen könnten. 
  5. 5Wissenschaftliche Gründe für die Annahme, dass Probanden in einer Notsituation einen direkten klinisch relevanten Nutzen daraus ziehen könnten.
  6. 6Beschreibung der Einbeziehung von Patienten in die Konzeption der klinischen Studie (sofern Patienten einbezogen wurden).
  7. 7Eine Erklärung darüber, ob die Prüfpräparate und Hilfsarzneimittel zugelassen sind und ob sie gemäß den Bestimmungen ihrer Zulassungen verwendet werden.
  8. 8Definitionen des Beginns und des Endes einer klinischen Studie.
  9. 9Eine detaillierte Beschreibung des Rekrutierungsverfahrens und des Verfahrens zur Einholung der Einwilligung nach Aufklärung, insbesondere wenn die Probanden nicht in der Lage sind, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen.
  10. 10Eine Beschreibung der Vorkehrungen für die Betreuung der Probanden nach Beendigung ihrer Teilnahme an der klinischen Studie.
  11. 11Eine Beschreibung der Vorkehrungen zur Einhaltung der geltenden Vorschriften für die Entnahme, Lagerung und künftige Verwendung biologischer Proben von Probanden in klinischen Studien.
  12. 12Identifikation von Kategorien unerwünschter Ereignisse oder Laborabweichungen, die für die Sicherheitsbewertung von entscheidender Bedeutung sind und vom Prüfer an den Sponsor gemeldet werden müssen.
  13. 13Eine Liste schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, die vom Prüfer nicht unverzüglich an den Sponsor gemeldet werden müssen.
  14. 14Gründe für die Einreichung der Zusammenfassung der Ergebnisse nach mehr als einem Jahr.

Prüfen Behörden und/oder Ethik-Kommissionen tatsächlich die Einhaltung einer oder beider dieser Listen? In den Hunderten von Mängelschreiben zu Anträgen auf klinische Studien, die wir in den letzten zwei Jahrzehnten gesehen haben, gab es nur sehr wenige, in denen auf ICH E6 Bezug genommen wurde. Dies könnte einfach daran liegen, dass die eingereichten Protokolle in hohem Maße den Anforderungen der ICH-GCP entsprachen. (Was bedeuten würde, dass die ICH-GCP eine Erfolgsgeschichte ist, zumindest was die Erstellung von Protokollen angeht.) In der Realität entsprachen die Protokolle jedoch selten vollständig den Anforderungen.

Und obwohl wir noch nie ein Protokoll gesehen haben, das tatsächlich ein „Verfahren zur Erfassung von … nicht verwendeten … Daten“ (ICH E6 (R2) 6.9.5) enthielt, und nur wenige eine „Identifizierung aller Daten, die direkt in den CRFs zu erfassen sind“ (ICH E6 (R2) 6.4.9) enthielten, wurden diese Lücken in Mängelschreiben selten oder gar nicht aufgezeigt.

Neben den ICH-GCP-Leitlinien gibt es weitere international anerkannte Leitlinien für den allgemeinen Inhalt von Studienprotokollen: die International Ethical Guidelines for Health-related Research Involving Humans des CIOMS und der WHO (Appendix 1), auf die gelegentlich Bezug genommen wird, sowie die SPIRIT-Erklärung (Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials), die in Protokollen jedoch nur sehr selten erwähnt wird. Ab 2026 wird die ICH-M11-Leitlinie „Clinical electronic structured harmonised protocol (CeSHarP) Technical specification“ die Elemente einer strukturierten Version des klinischen Studienprotokolls im Detail definieren.

Zusätzlich zu den allgemeinen Protokollrichtlinien gibt es Leitlinien der EMA, der FDA, von Fachverbänden, Behörden und Ethikkommissionen, die protokollspezifische Anforderungen für bestimmte Indikationen, Arzneimittelarten, Patientengruppen und Phasen der klinischen Entwicklung enthalten sowie statistische Standards festlegen oder andere Aspekte behandeln. Darüber hinaus können nationale Gesetze Bestimmungen enthalten (z.B. mit Auswirkungen auf Ausschlusskriterien in Bezug auf in Einrichtungen untergebrachte Personen).

Wenn Sie schließlich eine Kombinationsstudie durchführen, in der ein Arzneimittel und ein Medizinprodukt oder ein In-vitro-Diagnostikum untersucht werden, muss das Studienprotokoll zwei oder mehr Sätze von Protokollrichtlinien erfüllen, nämlich die Verordnung (EU) 2017/746, ISO Norm 20916 für eine Studie mit einem Arzneimittel und einem In-vitro-Diagnostikum oder, für eine Studie mit einem Arzneimittel und einem Medizinprodukt, die Verordnung (EU) 2017/745, MDCG 2024-3 Leitlinie 2024-3 zum Inhalt des klinischen Prüfplans für klinische Prüfungen von Medizinprodukten sowie die ISO Norm 14155.

Auch wenn ICH E6 (R3) keine vollständig umfassende Checkliste aller möglichen und notwendigen Protokollelemente enthält, bietet sie doch die am weitesten verbreitete Beschreibung des allgemeinen Protokollinhalts.

Die Einhaltung von ICH E6 (R3) reicht zwar nicht aus, ist aber ein guter Ausgangspunkt.

Links und weiterführende Literatur:
https://www.ich.org/page/multidisciplinary-guidelines
https://cioms.ch/wp-content/uploads/2017/01/WEB-CIOMS-EthicalGuidelines.pdf
https://spirit-statement.org/spirit-statement/
https://eur-lex.europa.eu/eli/reg/2014/536/oj (zur aktuellen konsolidierten Fassung)
https://eur-lex.europa.eu/eli/reg/2017/745/oj/eng (zur aktuellen konsolidierten Fassung)
https://eur-lex.europa.eu/eli/reg/2017/746/oj/eng (zur aktuellen konsolidierten Fassung)
https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-development/scientific-guidelines/clinical-efficacy-safety-guidelines

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