Kennen Sie sich im Dschungel der Vorschriften und Anforderungen für klinische Studien aus? FGK schon. – Bild von FGK, erstellt mit KI
WIE KÖNNEN SPONSOREN UND PRÜFärzte DIE ICH-GCP-RICHTLINIEN EINHALTEN?
ICH E6 (R3) schreibt vor, dass Protokolle für klinische Studien Folgendes enthalten müssen:
- „Eine Erklärung, dass die Studie in Übereinstimmung mit dem Protokoll, der Guten Klinischen Praxis (GCP) und den geltenden behördlichen Anforderungen durchgeführt wird“ (Anhang 1, Anhang B, B.2.5).
In der Regel bestätigen Sponsoren und Prüfärzte die Einhaltung der Vorschriften, indem sie auf der gepunkteten Linie unter genau dieser Erklärung unterschreiben. Aber halten sie sich tatsächlich an die ICH-GCP, sind sie dazu in der Lage, und könnten sie überhaupt wissen, wie sie diese einhalten sollen?
Wir zeigen Ihnen, warum die Antwort für klinische Prüfungen, die der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 (der „EU-Verordnung über klinische Prüfungen“, CTR) unterliegen, „nein“ lautet. Ein dreifaches „nein“.
Beginnen wir noch einmal mit Erwägungsgrund 43 der CTR: „[…] Die ICH-Leitlinien zur guten klinischen Praxis sollten bei der Anwendung der in dieser Verordnung festgelegten Vorschriften angemessen berücksichtigt werden, sofern keine anderen spezifischen Leitlinien der Kommission vorliegen und diese Leitlinien mit dieser Verordnung vereinbar sind.“
Dieser Erwägungsgrund legt nahe, die ICH-GCP-Vorschriften für klinische Prüfungen, die der CTR unterliegen, auf folgende Weise zu prüfen:
A. Wenn die CTR eine ähnliche Vorschrift enthält, sind die CTR und die ICH-GCP zu befolgen.
B. Wenn die CTR zu einem bestimmten Thema eine Vorschrift enthält, die von der entsprechenden Vorschrift der ICH-GCP abweicht, ist die CTR zu befolgen.
C. Wenn die CTR zu demselben Thema keine Vorschrift enthält wie die ICH-GCP, ist die ICH-GCP zu befolgen.
Es ist nicht nur sehr aufwendig, dieses Verfahren für jede der Hunderte von Vorschriften der ICH E6 (R3) anzuwenden, sondern auch sinnlos, da das offizielle Q&A-Dokument zum CTR dem Grundsatz C dieses Ansatzes widerspricht, wenn es heißt: „Dokumente oder Daten, die in der Verordnung nicht vorgesehen sind (z.B. der Fortschrittsbericht gemäß der ICH-E.6-Leitlinie [in ICH E6 (R3) ist dieser entfällt]), dürfen nicht auf der Grundlage von Empfehlungen in anderen Leitlinien angefordert oder eingereicht werden. Dieser Ansatz spiegelt auch Erwägungsgrund 24 wider, in dem es heißt, dass der Inhalt des Antragsdossiers harmonisiert werden sollte, um das Antragsverfahren für klinische Prüfungen zu vereinfachen.“
Die Begründung ist etwas ironisch, da der Fortschrittsbericht gar nicht Teil des Antragsdossiers ist. Zudem lassen die CTR und die EU-Kommission den EU-Mitgliedstaaten in verschiedenen Aspekten des Antragsverfahrens und der Durchführung klinischer Prüfungen eine bunte Vielfalt zu oder tolerieren diese. An dieser Stelle stellt sich die Frage: Wenn der Fortschrittsbericht zwar nicht von der CTR vorgeschrieben, aber auch nicht ausdrücklich verboten ist – welche anderen Anforderungen der ICH E6 (R3), die ebenfalls nicht von der CTR vorgeschrieben, aber auch nicht ausdrücklich verboten sind, werden dann von der EU-Kommission und den EU-Mitgliedstaaten als Verstöße gegen die CTR angesehen?
Aus Gründen, die wohl für immer unbekannt bleiben werden, fällt der folgende Fall nicht in diese Kategorie: Das offizielle Q&A-Dokument zur CTR beantwortet die Frage „Sollten Sponsoren SUSARs auch an die Prüfer einer klinischen Studie übermitteln?“ mit einem Verweis auf ICH E6 und zitiert dabei einige Formulierungen der Regeln 5.16.2 und 5.17.1 (in ICH E6 (R3) ist dies Anhang 1, 3.13.2, in dem die Regel aus ICH E6 (R2) modifiziert wurde):
„Der Sponsor sollte alle betroffenen Prüfärzte/Einrichtungen unverzüglich über Befunde informieren, die die Sicherheit der Probanden beeinträchtigen könnten, und die Meldung aller SUSARs an alle betroffenen Prüfärzte/Einrichtungen beschleunigen.“
Diese Regeln sind nicht in der CTR enthalten. Warum werden sie im Q&A-Dokument durch Verweis auf die ICH-GCP eingeführt? An dieser Stelle könnte man sich fragen, nach welchen genauen Kriterien Regeln der ICH E6, die nicht in der EU-CTR enthalten sind, als mit der CTR konform gelten. Der Verfasser dieser Zeilen hat keine Ahnung.
Einige Vorschriften der ICH E6 (R3) sind einfacher zu handhaben. Im Gegensatz zu früheren Versionen der ICH-GCP erlaubt die ICH E6 (R3) eine Anpassung ihrer Vorschriften an die Vorschriften des Ortes, an dem eine klinische Studie durchgeführt wird. So lautet beispielsweise Anhang 1, Abschnitt 3.8.1 wie folgt:
- „Gemäß den geltenden behördlichen Vorschriften sollte der Sponsor (oder der Sponsor und der Prüfer) vor Beginn der klinischen Studie(n) alle erforderlichen Anträge bei der/den zuständigen Aufsichtsbehörde(n) zur Prüfung einreichen […].“
Die hier vorgesehene Flexibilität stellt sicher, dass diese Regel nicht im Widerspruch zu gesetzlichen Anforderungen wie der EU-CTR steht. Gut gemacht, ICH!
Allerdings gibt es auch Vorschriften wie die in Anhang 1, Abschnitt 2.4.6:
- „Der Prüfarzt oder der Sponsor sollte der IRB/IEC unverzüglich […] Änderungen mitteilen, die erhebliche Auswirkungen auf die Durchführung der Studie haben und/oder das Risiko für die Teilnehmer erhöhen.“
- “The IRB/IEC may be asked by investigators, sponsors or regulatory authorities to provide its documented procedures and membership lists.”
Würde diese Regelung einen Konflikt mit der EU-CTR darstellen? Die EU-CTR enthält keinerlei Bestimmungen zur Meldung an Ethik-Kommissionen und sieht auch keine Meldung von „Änderungen, die die Durchführung der Studie erheblich beeinflussen“, vor, sofern diese nicht als dringende Sicherheitsmaßnahmen oder
schwerwiegende Verstöße gegen die EU-CTR oder das Studienprotokoll gelten. Wären der Prüfarzt oder der Sponsor verpflichtet, z.B. Lieferverzögerungen der Ethik-Kommission zu melden, weil sie eine Vereinbarung zur Einhaltung der ICH-GCP unterzeichnet haben?
Und jetzt halten Sie sich fest: Wenn nicht – weil, so das Argument, die EU-CTR solche Meldungen nicht verlangt –, wären der Sponsor und der Prüfarzt dann dennoch verpflichtet (als Beispiel), Anhang I, Abschnitt 4 der ICH E6 (R3) zur Datenverwaltung einzuhalten, obwohl die EU-CTR dies nicht vorschreibt?
Diese Unklarheiten werden von EU-Ethikkommissionen für klinische Studien, die der EU-CTR unterliegen, genutzt, um sich etwas mehr Spielraum zu verschaffen. So ist beispielsweise in der Tabelle der wesentlichen Aufzeichnungen von ICH E6 (R3) die „Zusammensetzung der IRB/IEC“ aufgeführt. Dementsprechend sieht Anhang 1, Abschnitt 1.5.2 von ICH E6 (R3) vor:
Bei EU-CTR-Studien lehnen die meisten EU-Ethik-Kommissionen dies jedoch einfach ab. Einige begründen dies mit Datenschutzbedenken (was bizarr ist, da die Namen der Mitglieder ohnehin auf den Websites der Ethik-Kommissionen zu finden sind), während die Nationale Ethik-Kommission für klinische Forschung in Portugal die Argumente aus dem offiziellen Q&A-Dokument zur CTR wiedergibt: „Von mehreren Sponsoren wurde beantragt, die Mitglieder der Ethik-Kommission zu benennen, die das Dossier der klinischen Studie gemäß der Empfehlung der ICH-GCP (2) bewertet haben. […] Dokumente oder Daten, die in der CTR nicht vorgesehen sind, können nicht auf der Grundlage der Empfehlungen in anderen Leitlinien angefordert oder vorgelegt werden. […]“ (https://www.ceic.pt/regulamento-ec, abgerufen am 27. Februar 2025)
Trotz dieser ausdrücklichen Weigerung, sich daran zu halten, bekräftigen die Ethik-Kommissionen der EU in ihren Satzungen und auf ihren Websites weiterhin die Einhaltung der ICH-GCP.
Mit den gewonnenen Erkenntnissen können wir die ICH-GCP-Konformität für CTR-Studien wie folgt anpassen:
A. Falls die CTR eine ähnliche Vorschrift enthält, sind die CTR und die ICH-GCP zu befolgen.
B. Wenn die CTR für ein Thema eine Vorschrift enthält, die von der ICH-GCP-Vorschrift für dasselbe Thema abweicht, ist die CTR zu befolgen.
C. Wenn die CTR keine Vorschrift zu demselben Thema wie die ICH-GCP-Vorschrift enthält, ist unklar, wie vorzugehen ist. Wenden Sie sich an die EU-Kommission, erwarten Sie jedoch keine hilfreiche Antwort und finden Sie sich damit ab, dass Sie nicht weiterwissen.
D. Wenn Sie eine Ethik-Kommission sind, müssen Sie die CTR einhalten, können jedoch frei entscheiden, ob Sie die ICH-GCP befolgen oder nicht.
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