Welche Regionen übernehmen die neuen ICH-GCP-Leitlinien in ihre Regulierungspraxis? – Mit KI erstelltes Bild von FGK
ICH-GCP lebt und ist AKTIV
„Bei der Konzeption, Durchführung, Aufzeichnung und Berichterstattung klinischer Prüfungen können sich detaillierte Fragen hinsichtlich des angemessenen Qualitätsstandards ergeben. In einem solchen Fall sollten die ICH-Leitlinien zur guten klinischen Praxis bei der Anwendung der in dieser Verordnung festgelegten Vorschriften angemessen berücksichtigt werden, sofern keine anderen spezifischen Leitlinien der Kommission vorliegen und diese Leitlinien mit dieser Verordnung vereinbar sind.“ >> Erwägungsgrund 43 der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 (die „EU-Verordnung über klinische Prüfungen“, „CTR“) gibt hier den Ton vor.“
Und obwohl in Erwägungsgrund (80) versichert wird: „Diese Verordnung steht im Einklang mit […] der guten klinischen Praxis […]“, lässt das Dokument „Fragen und Antworten zur EU-Verordnung über klinische Prüfungen“ der Koordinierungs- und Beratungsgruppe für klinische Prüfungen keinen Zweifel am Machtanspruch der EU:
„Die CTR […] hat Vorrang vor widersprüchlichen Vorschriften in Leitlinien, seien es ICH-Leitlinien oder andere Leitlinien. Dokumente oder Daten, die in der Verordnung nicht vorgesehen sind …, dürfen nicht auf der Grundlage von Empfehlungen in anderen Leitlinien angefordert oder vorgelegt werden.“
Ein Vertreter der zuständigen deutschen Behörde BfArM brachte es auf den Punkt: „Die CTR hat Vorrang vor der ICH-GCP.“ Die ICH-GCP ist jedoch nicht tot, auch in Deutschland ist sie nach wie vor lebendig und aktiv. Im Jahr 2024 enthielten die Prüfberichte einer deutschen Behörde zu einer klinischen Studie, die der CTR unterliegt, zahlreiche Verweise auf ICH E6, jedoch keinen einzigen auf die CTR (!). Man kann davon ausgehen, dass diese Praxis bei allen Arten von klinischen Prüfungen, die der CTR unterliegen, fortgesetzt wird.
Wie steht die ICH E6 (R3) selbst zu diesem Thema?
Während frühere Versionen keine Angaben zum Anwendungsbereich enthielten, heißt es in der Einleitung der neuen Version der ICH GCP:
- „Diese Leitlinie gilt für interventionelle klinische Prüfungen mit Prüfpräparaten [in einer Fußnote als Synonym für Arzneimittel, Medikamente, medizinische Produkte, Impfstoffe und biologische Produkte erläutert], die bei den Zulassungsbehörden eingereicht werden sollen. Die in dieser Leitlinie dargelegten Grundsätze der GCP können auch auf andere interventionelle klinische Prüfungen mit Prüfpräparaten anwendbar sein, die nicht dazu bestimmt sind, Anträge auf Marktzulassung gemäß den lokalen Anforderungen zu unterstützen.“
Lassen Sie uns das so weit wie möglich genauer betrachten:
Der Satz „klinische Prüfungen von Prüfpräparaten, die bei den Zulassungsbehörden eingereicht werden sollen“ bezieht sich wahrscheinlich auf Zulassungsanträge, aber geht es dabei um Anträge auf Genehmigung klinischer Prüfungen oder um Anträge auf Zulassung von Arzneimitteln? Der zweite Satz lässt vermuten, dass ICH E6 (R3) sich nur für klinische Prüfungen als verbindlich ansieht, die „zur Unterstützung von Zulassungsanträgen“ dienen. Dies würde viele Phase-IV-Studien und möglicherweise auch einige Phase-I-Studien ausschließen.
Diese Auslegung wird durch eine Stellungnahme eines GCP-Inspektors der MHRA zum Entwurf der ICH E6 (R3) aus dem Jahr 2023 gestützt: „Für das Vereinigte Königreich würde die MHRA erwarten, dass klinische Prüfungen mit Prüfpräparaten (IMP), für die eine klinische Prüfgenehmigung der MHRA vorliegt und die für die Einreichung eines Zulassungsantrags bestimmt sind, der gesamten Leitlinie entsprechen, und dass ALLE Prüfungen, an denen ein Prüfpräparat beteiligt ist – unabhängig vom Zulassungsstatus des Prüfpräparats –, den Grundsätzen [der ICH-GCP] in Abschnitt II [von ICH E6 (R3) oder in Anhang 1 der „The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations 2004“?] als Mindestanforderung zu erfüllen.“
Der neue Verweis auf und die Erläuterung des Begriffs „Prüfpräparate“ schließt die Anwendung von ICH E6 (R3) auf klinische Prüfungen mit Medizinprodukten aus, während die US-amerikanische FDA die ICH-GCP für solche Studienarten als anwendbar betrachtet (siehe die unten stehenden FDA-Links).
Ein weiterer Bestandteil der Definition des Anwendungsbereichs von ICH E6 (R3) ist der Begriff „interventionell“. ICH E6 (R3) gibt keine Definition dieses Begriffs an, im Glossar wird er jedoch wie folgt definiert:
- „Klinische Studie“ als „jede interventionelle Untersuchung an menschlichen Probanden …“.
Dadurch wird der Verweis auf „interventionelle klinische Studien“ in der Einleitung zu einem Pleonasmus und zeigt, dass die ICH-GCP-Richtlinien bei Definitionen einen recht „lockeren“ Ansatz verfolgen.
Die CTR ist nicht so nachlässig: Die Definition in Artikel 2 Absatz 2 der CTR rückt eine ansonsten nicht-interventionelle klinische Studie in den Bereich einer klinischen Prüfung, die der CTR unterliegt, wenn dabei „zusätzlich zur normalen klinischen Praxis diagnostische oder Überwachungsverfahren“ angewendet werden. Dies könnte beispielsweise die Verwendung eines einfachen Fragebogens sein, der kein Bestandteil der normalen klinischen Praxis ist.
Man könnte sich fragen, ob der bevorstehende Anhang 2 der ICH E6(R3) die ICH-GCP nicht auch für nicht-interventionelle Studien öffnet, da es im Entwurf von 2024 heißt: „Anhang 2 enthält zusätzliche GCP-Überlegungen, wobei der Schwerpunkt auf Beispielen für Studien liegt, die […] Real-World-Daten (RWD) einbeziehen.“ Obwohl es keine allgemein anerkannte Definition von Real-World-Daten gibt, geht man üblicherweise davon aus, dass Real-World-Daten aus bereits auf dem Markt befindlichen Produkten stammen, d.h. eher aus einem nicht-interventionellen Umfeld. Der Entwurf von Anhang 2 der ICH E6(R3) befasst sich jedoch nicht mit reinen Real-World-Datenstudien, sondern mit Real-World-Daten, die in klinischen Studien verwendet werden: „In klinische Studien einbezogene RWD umfassen die Verwendung von Daten zum Gesundheitszustand von Patienten, die aus einer Vielzahl von Quellen außerhalb klinischer Studien erhoben wurden (z.B. elektronische Patientenakten (EHRs), Register, Abrechnungsdaten). Diese Daten aus RWD-Quellen können auf verschiedene Weise genutzt werden, unter anderem zur Ermittlung von Endpunkten oder Ergebnissen oder als externe Kontrolle.“
Gilt die ICH-GCP-Richtlinie neben der EU auch in anderen wichtigen europäischen Studienländern?
Großbritannien: Die im Vereinigten Königreich bevorstehende Verordnung „The Medicines for Human Use (Clinical Trials) (Amendment) Regulations 2024“ sieht vor, Anhang 1, Teil 2 („Bedingungen und Grundsätze, die für alle klinischen Prüfungen gelten“) der Verordnung „The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations 2004“ wie folgt zu ändern:
„1. Klinische Prüfungen müssen gemäß den Grundsätzen der guten klinischen Praxis durchgeführt werden, die in der Leitlinie des Internationalen Rates zur Harmonisierung der technischen Anforderungen an Humanarzneimittel (ICH) für die gute klinische Praxis in ihrer jeweils gültigen Fassung festgelegt sind.
2. Sofern dies nicht gegen diese Verordnung verstößt, müssen klinische Prüfungen gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt werden.“
(Beachten Sie, dass die ICH-GCP-Richtlinien uneingeschränkt gelten sollen, während die Deklaration von Helsinki durch die Rechtsverordnung Nr. 1031 von 2004 außer Kraft gesetzt werden könnte.)
Schweiz:Die Schweizer „Verordnung über klinische Prüfungen mit Ausnahme von klinischen Prüfungen von Medizinprodukten“ sieht in Anhang 1 vor: „Die geltenden Regeln der guten klinischen Praxis sind: 1. für klinische Prüfungen von Arzneimitteln und Transplantationsprodukten: die von der Internationalen Konferenz zur Harmonisierung herausgegebene Leitlinie zur guten klinischen Praxis […]“
Die ICH hat Informationen über die weltweite Umsetzung ihrer Leitlinien gesammelt, darunter auch ICH E6 (https://www.ich.org/page/ich-guideline-implementation). Doch auch wenn ICH E6 (R2) in zahlreichen Ländern und Regionen als „umgesetzt“ gekennzeichnet ist und man beispielsweise auf der EMA-Website eine Kopie von ICH E6 (R3) mit dem beruhigenden EMA-Logo in EU-Blau findet, bedeutet dies nicht, dass die gesamte ICH-GCP-Leitlinie als verbindliche Norm umgesetzt ist.
Links und weiterführende Literatur:
https://mhrainspectorate.blog.gov.uk/2023/05/26/ich-e6-r3-good-clinical-practice/
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/acceptance-clinical-data-support-medical-device-applications-and-submissions-frequently-asked
https://www.govinfo.gov/content/pkg/FR-2018-02-21/pdf/2018-03244.pdf
https://www.fda.gov/medical-devices/investigational-device-exemption-ide/acceptance-data-clinical-investigations-medical-devices
https://www.fedlex.admin.ch/eli/cc/2013/643/en
https://www.legislation.gov.uk/uksi/2004/1031/contents
https://www.legislation.gov.uk/ukdsi/2024/9780348267167/contents
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